El CRISPR es la tecnología que permite editar el ADN con precisión para prevenir o para corregir enfermedades. Lo que hace años era ciencia ficción hoy se comienza a consolidar como una realidad que podría potenciar la longevidad y evitar muchas patologías crónicas que no tienen cura en la actualidad. Aunque existen todavía ciertas barreras en los comités de bioética sobre su implementación, cada vez está más cerca el momento en el que podamos manipular el material genético a nuestro favor.
¿Qué es el CRISPR y por qué es tan relevante?
Hablamos de una técnica de edición genética que se sustenta sobre el sistema de defensa de ciertas bacterias frente a virus. Las bacterias utilizan fragmentos de ADN viral almacenados en su genoma para reconocer y destruir invasores. Esto se puede copiar en el campo clínico para modificar secuencias específicas de la cadena de material genético de casi cualquier organismo.
La ventaja del CRISPR es que puede dirigirse a un gen concreto empleando guías de ARN que actúan como GPS. Una vez llega al punto exacto de la cadena una proteína (la Cas9) corta en el punto exacto, permitiendo eliminar, corregir o añadir secuencias o fragmentos.
Esto abre la puerta no solo a la reparación del ADN, sino a la manipulación de los genes que regulan la longitud de los telómeros o de genes implicados en la resistencia al estrés oxidativo y en la inflamación crónica. Si se modifica el funcionamiento de los mismos puede ralentizarse el envejecimiento y el deterioro celular, retrasando la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. Es algo que ya se ha ejecutado en modelos animales.
¿Cómo actúa en la prevención de enfermedades?
No solo se trata de aumentar la esperanza de vida, sino también de garantizar más calidad en la misma. Para ello resulta fundamental reducir la incidencia de patologías crónicas que reducen la funcionalidad. El CRISPR tiene implicaciones aquí. Por ejemplo, la técnica podría ejecutarse para actuar sobre secuencias que regulan la síntesis de lípidos sanguíneos como el LDL. También sobre otros que determinan la hipertensión. De este modo se previenen problemas cardiovasculares.
El cáncer es una enfermedad generada a partir de mutaciones en el ADN. Si se potencian genes supresores de tumores con el CRISPR o se silencian aquellos que favorecen la proliferación la prevalencia de los mismos disminuiría. Se podría actuar de forma previa en personas con predisposición genética e intervenir de manera precisa mejorando la respuesta inmune en quienes han desarrollado crecimiento de células malignas.
Además la técnica permite actuar directamente sobre el metabolismo, regulando la sensibilidad a la insulina y la producción de la hormona. Evitar un entorno metabólico desfavorable mejora mucho la calidad de vida y reduce las comorbilidades asociadas. De hecho a día de hoy el alzhéimer recibe en algunos campos la denominación de diabetes de tipo III.
CRISPR para ralentizar el envejecimiento celular
El envejecimiento es un proceso que implica daño acumulativo en las células. Estas pierden capacidad de recuperación y se altera la comunicación entre los tejidos. Pero el CRISPR actúa sobre los mecanismos genéticos que aceleran el deterioro.
En primer lugar hay que destacar su efecto sobre los telómeros. Dichas estructuras protegen los extremos de los cromosomas y se degradan con el paso de los años. La activación de genes como TERT lograría producir telomerasa, una enzima que repara y alarga los telómeros para mantener intacta la capacidad regenerativa de las células durante más tiempo.
Por otro lado se puede potenciar la síntesis de antioxidantes endógenos como SOD2 o GPX1 y regular vías metabólicas como mTOR, AMPK o sirtuinas que están muy ligadas con la esperanza de vida. Lo que conseguiríamos es recrear los efectos de la restricción calórica pero multiplicados, provocando grandes beneficios sobre el organismo.
A esto hay que sumarle la eliminación de las células senescentes que ya perdieron la capacidad de dividirse. Secretan compuestos inflamatorios que aceleran el envejecimiento de los tejidos. CRISPR identifica con precisión estas estructuras y las elimina de manera selectiva, reduciendo la inflamación crónica asociada a la edad.
¿En qué punto se encuentra la ciencia del CRISPR?
Actualmente se están llevando a cabo las primeras terapias en humanos con CRISPR. Un ensayo en fase 1 demostró reducciones dosis dependientes de la proteína TTR en pacientes con amiloidosis pro transiterina, una patología mortal que se caracteriza por acumulación de TTR mal plegada en los tejidos. Con solo una infusión del fármaco a dosis de 0,3m g/kg de peso se experimentó una disminución de la concentración de dicho elemento en un 87 %.
En primates se ha conseguido con una sola dosis de CRISPR reducir en un 83 % el PCSK9 y en un 69 % el LDL-c manteniendo el efecto hast a476 días después. Es un excelente avance de cara a prevenir aterosclerosis y patologías de carácter cardiovascular, una de las principales causas globales de la mortalidad. Esto impactaría favorablemente sobre el riesgo de infarto e ictus.
Respecto a longevidad como tal se ensaya sobre todo en ratones. Ya se ha logrado duplicar la mediana de supervivencia de 215 a 510 días alterando el código genético mediante secuencias de ARN. También en modelos preclínicos se logró modular la función de la telomerasa, prolongando la vida útil de los telómeros y protegiendo la secuencia genética.
Riesgos en la actualdad
El riesgo principal es que la utilización del CRISPR provoque efectos fuera del objetivo terapéutico. Se podrían cortar tramos del ADN que deberían de permanecer intactos, favoreciendo la aparición de cáncer u otras patologías. Desde luego las mutaciones aquí serían imprevisibles. La seguridad no es total, aunque las versiones mejoradas de la proteína CaS9 reducen el problema.
Por otra parte puede suceder que no todas las células editadas reciban la modificación de la misma manera. Esto generaría un organismo con células modificadas y no modificadas que podría no funcionar correctamente. En tejidos donde la homogeneidad es clave, como el corazón, esto es especialmente peligroso.
A parte hay que destacar la posible respuesta inmune frente a CaS9. Los elementos de defensa del organismo pueden reconocer esta proteína o el vector viral empleado para introducirla y provocare un ataque o inflamación.
En el largo plazo podrían surgir efectos impredecibles en la longevidad, interacciones genéticas desconocidas hasta el momento o un aumento del riesgo de cáncer. Los genes funcionan por medio de redes complejas y alterar una secuencia puede descompensar las demás. Por este motivo existen bastantes impedimentos a nivel bioético para la experimentación en humanos con estas técnicas.
¿Qué podemos esperar en los próximos años?
Antes de 2027 deberían de validarse las primeras ediciones in vivo para problemas hepáticos y para factores modificables que afecten al riesgo cardiovascular. En 2030 se empezaría a prevenir el desarrollo de patologías de una forma más eficiente, modificando parámetros biológicos en poblaciones con predisposición genética. Aquí puede que el CRISPR comience a combinarse con la IA para predecir con mayor eficiencia la respuesta individual.
A partir de 2035 surgirán las terapias de intervenciones rejuvenecedoras dirigidas. Se podrán eliminar células senescentes y se modularán las rutas metabólicas para retrasar el proceso de envejecimiento. Probablemente en este punto se consiga actuar de manera eficaz sobre los telómeros, evitando el acortamiento.
